Bättre behandling mot spridda melanom

Jonas Nilsson har skapat djurmodeller, så kallade avatarmöss, som i realtid kan visa hur en viss patients tumör reagerar på olika slags behandling. Hans övergripande mål är att ta fram bättre behandling för patienter med den ovanliga diagnosen ögonmelanom.

Ungefär 4 000 personer får varje år diagnosen malignt melanom. Dessa uppstår oftast i huden, vilket gör att de kan opereras bort och mellan 80 och 85 procent av de som får diagnosen botas. Men melanom kan även uppstå i slemhinnor och ögon. Och om ett malignt melanom sprider sig är prognosen dålig.

– Vår forskning är inriktad mot just spridda melanom och hur de ska kunna behandlas, säger Jonas Nilsson, molekylärbiolog och professor vid Sahlgrenska Cancer Center i Göteborg, vars engagemang att forska om cancer även har en personlig bakgrund.

Till Sahlgrenska rekryterades han 2011 från Umeå universitet, och ungefär samtidigt insjuknade hans mamma i lungcancer.

– Ambitionen var att byta från lymfom och börja jobba med lungcancer, men jag hann inte innan hon avled, säger han.

Avatarmöss viktig cancermodell

Något han då ville skapa var cancermodeller i möss, där det går att testa olika läkemedel mot patientens tumörceller. Mössen kallas PDX, från engelskans ”patient derived xenografts”, men kallas också för ”avatarmöss”.

Det vi ville göra var att föra in tumörcellerna, tillsammans med celler från patientens immunsystem. I musmodellen kan sedan patientens immunceller tränas att angripa tumörcellerna och det går att se vilket läkemedel som fungerar bäst mot just patientens tumör

– Det vi ville göra var att föra in tumörcellerna, tillsammans med celler från patientens immunsystem. I musmodellen kan sedan patientens immunceller tränas att angripa tumörcellerna och det går att se vilket läkemedel som fungerar bäst mot just patientens tumör, säger han.

Han berättar att han presenterade idéerna om sina experiment med möss för läkare som jobbade med melanom. Efteråt sa kirurgen Roger Olofsson Bagge att ”Detta är ju jätteintressant – strunta du i lungcancer och kom och jobba med oss istället!”

– Ett par dagar senare hade vi en etikansökan på plats och några månader efter det hade vi gjort den första avatarmusen med hudmelanom. Efter det var jag fast!

Tuff behandling mot spridda ögonmelanom

Snitt av en lever med spritt melanom. Blåa prickar är cellkärnor, rosa är signalen från en antikropp som kan binda till celler som håller på att dela sig.
Bilden tagen av Vasu Sah, doktorand i Jonas Nilssons grupp

En annan form av melanom som Jonas Nilssons grupp arbetar med är ögonmelanom. Denna ovanliga cancerform drabbar ungefär 80 svenskar varje år och tumören kan antingen opereras bort eller behandlas med strålning.

– Strålbehandling har fördelen att en del av synen på det drabbade ögat kan bevaras, säger Jonas Nilsson.

Hälften av de som drabbas av ögonmelanom blir botade av denna behandling, men hos de övriga sprider cancern sig och bildar dottertumörer, metastaser, allra oftast i levern. Vid Sahlgrenska utvecklade man en tuff behandlingsmetod som baseras på cellgifter. Här kopplas patientens lever upp mot en hjärt-lungmaskin och levern sköljs med dödliga doser cellgifter, något som kallas perfusionsbehandling. Resten av kroppen skulle inte klara av denna brutala kur, men eftersom levern i grunden är utformad för att hantera gifter klarar den av cellgifterna.

Metoden jämförs annan behandling

Denna metod för att förlänga patienternas överlevnad utvärderas nu i en studie kallad SCANDIUM som pågår sedan 2014 och som ska avslutas 2021.

– Eftersom studien är randomiserad är behandlingsformen stängd för häften av alla patienterna, vilket först gjorde mig helt knäckt, även om jag förstår att metoden måste utvärderas vetenskapligt. Men för de som inte får behandlingen kan vi i en annan studie jämföra perfusionsmetoden med det bästa av annan behandling som finns, säger han.

En stor fördel med kombinationen är att HDAC-hämmaren verkar kunna återställa förekomsten av tumörens transplantationsantigen, HLA. Det innebär enkelt uttryckt att tumörcellerna blir mer synliga för immunsystemet

Och det görs också, bland annat i en studie kallad PEMDAC som inleddes 2018. Här ges immunterapi med den så kallade checkpoint-hämmaren PD1 i kombination med ett annat läkemedel, en så kallad HDAC-hämmare.

– En stor fördel med kombinationen är att HDAC-hämmaren verkar kunna återställa förekomsten av tumörens transplantationsantigen, HLA. Det innebär enkelt uttryckt att tumörcellerna blir mer synliga för immunsystemet, vilket i sin tur ger att PD1-hämmaren kan fungera mer effektivt, säger han.

Värdefulla extra månader

Idén till den ovan beskrivna studien kläcktes på en lunch med kollegorna Lisa Nilsson och Lars Ny och idéerna gick snabbt att sätta i verket.

– Torsdagen därpå hade Lars Ny ett möte med det läkemedelsbolag som gör PD1-hämmaren och de lovade oss gratis läkemedel att använda i studien, säger Jonas Nilsson.

Totalt har 29 patienter rekryterats, något som har väckt förundran internationellt, då diagnosen är så ovanlig och patienterna få.

– Man begriper inte att ett så litet land som Sverige fixar detta, men vi lyckades rekrytera nästan alla med spritt ögonmelanom i hela landet det året, säger han.

Studien pågår så det slutgiltiga resultaten återstår att se, men sjukdomen verkar stabiliseras hos en del av patienterna och hos en del patienter krymper också tumörerna. Enligt Jonas Nilsson avlider normalt den som drabbas av spritt ögonmelanom inom tio månader efter sin diagnos, men vissa av patienterna i studien har levt mer än ett år vilket ger lite respit.

– Ibland hör patienter eller anhöriga av sig och berättar att tack vare  studien så har de kunnat vara med om stora saker i livet som bröllop eller barnbarn. Det känns bra, för det var därför vi började med translationell forskning, man vill se resultat av den för patienter, säger han.

Ny slags immunbehandling på gång

Ett annat pågående projekt är att utveckla en annan form av cancerbehandling, kallad CAR-T-celler, mot spridda melanom. Här används patientens egna celler där en typ av vit blodkropp, T-celler, förses med speciella receptorer som de kan använda för att både hitta och döda tumörceller. Receptorerna innehåller dels delar som fungerar som antikroppar och gör T-cellen bra på att känna igen och gripa tag i cancercellerna, dels signaldelar som får T-cellerna att bli pigga och stridslystna. Eftersom receptorerna består av delar med genetiskt olika ursprung, kallas de ”chimära antigen-receptorer”, CAR.

– Den stora fördelen med denna typ av behandling är att man är helt oberoende av HLA som kan stängas av på tumörceller, så det skulle kunna fungera, säger Jonas Nilsson.

Unika leverprover ger nya svar

En fördel med att den ovan nämnda perfusionsbehandlingen har gjorts (och görs inom ramen för den pågående studien) är att det gett forskargruppen möjlighet att få tillgång till tumörprover från patienter med spritt ögonmelanom, vilket annars är omöjligt. Prover på metastaser kan enkelt tas från levern i samband med behandlingen.

– Och vi får färska prover, inte som annars vävnad fixerad i formalin. Det betyder att vi både kan ta fram sekvensen på hela tumörcellernas arvsmassa, dess genom, plus att vi kan ta reda på vilka immunceller som finns där, säger han.

Och vi får färska prover, inte som annars vävnad fixerad i formalin. Det betyder att vi både kan ta fram sekvensen på hela tumörcellernas arvsmassa, dess genom, plus att vi kan ta reda på vilka immunceller som finns där

Den studien publicerades i tidskriften Nature Communications i april 2020 och här har gruppen analyserat sammanlagt 32 patienters tumörer. Analyserna visar bland annat att de i drygt 90 procent av fallen saknar en speciell tumörsupressorgen kallad BAP1, den viktigaste anledningen till att tumören bildar metastaser. Ett annat fynd var att det i tumören förekom T-celler med sådan checkpoint-receptor som det i dag inte finns några läkemedel riktade mot.

– Möjligen kan våra analyser ge en förklaring till varför PD1-hämmare ensam inte fungerar – att immuncellerna stängs ned av andra checkpointproteiner. Det skulle kunna vara intressant att hämma både PD1, HDAC och andra checkpointhämmare för att se om det kan fungera bättre, säger Jonas Nilsson.

Bra på att omsätta ny kunskap

Han beskriver hur hans forskargrupp är bra på att samla in information, förstå samband och sätta in nya forskningsrön i andra sammanhang. ”Vi är bra på att stå på andras axlar och snabbt få grejer vidare”, som han uttrycker det.

Och det känns viktigt, inte minst när det handlar om en sjukdom som väldigt få bryr sig om eller ens hört talas om eftersom det är så lite pengar i att utveckla behandling för en sjukdom som drabbar så få

– Och det känns viktigt, inte minst när det handlar om en sjukdom som väldigt få bryr sig eller ens hört talas om eftersom det är så lite pengar i att utveckla behandling för en sjukdom som drabbar så få.

Stödet från Familjen Erling-Perssons stiftelse har betydelse.

– Det har gjort det möjligt att anställa personer i gruppen, men även att köpa in speciell utrustning, som exempelvis innebär att vi kan titta på snitt av tumörer i olika färger. Och viss finansiell trygghet innebär också att vi kan vara lite djärva i våra idéer och satsa på mer än en linje, säger Jonas Nilsson.

AV LOTTA FREDHOLM, VETENSKAPSJOURNALIST

OM multidisciplinära samarbeten:

PLUS ”Jag har alltid jobbat multidisciplinärt och skulle ha svårt att sluta. Jag ser gruppen som en blomma med olika expert-kronblad som överlappar varandra, och där jag sitter i mitten och har koll på helheten – det har varit väldigt fruktbart. Här handlar det exempelvis om att samarbeta med bioinformatiker som kan hantera all genetisk data, och även proteomikdata. Sedan är vi direkt beroende av att ta in utomstående expertis, som de kliniker vi samarbetar med – både för att få material att arbeta med och för att hålla i kliniska prövningar.”

MINUS ”I vårt kemiprojekt underskattade jag hur svårt det var att få fram en selektiv molekyl och insåg att det även här krävdes fler kompetenser – någon som kan skapa själva molekylen, någon som kan kristallisera den och någon som kan få den att fungera cellbiologiskt.”

OM Jonas Nilsson

Jonas Nilsson, Foto: Elin Lindström Claessen

 

Ålder: 49 år

Utbildning: Jonas Nilsson disputerade i molekylärbiologi vid Umeå universitet år 2001 och gjorde därefter postdoc vid St Jude Children’s Research Hospital i Memphis, USA. ”Vi satte oss på planet tre veckor efter elfte september, jag och Lisa, min dåvarande flygrädda sambo, numera fru. Det var fantastiskt – från en lite tunn vetenskaplig miljö inom cancerforskning, hamnade vi på ett ställe i absolut världsklass!” Tre år senare återvände Jonas Nilsson till Umeå där han startade sin grupp 2005. År 2011 rekryterades han till Sahlgrenska Akademien i Göteborg.

Gör: I dag är han professor i experimentell cancerkirurgi på Sahlgrenska Cancer Center i Göteborg. Hans forskning är inriktad mot behandling av spridda melonom, särskilt ögonmelanom.

Familj: Makan och kollegan Lisa, samt två döttrar, 14 och 11 år gamla.

Bor: Villa i Kållered, Göteborg.

Fritid: Hänga med familjen. ”Vi har också en stuga i byn Skummeslövstrand i Laholms kommun där jag är född.”

Drivkraft: ”Jag och Lisa har en enkel filosofi – att vår kollega, onkologen Lars Ny, ska ha en klinisk prövning! Målet är att hela tiden försöka pressa fram kunskapen och vetenskapen kring svåra cancersjukdomar för att kunna ge något tillbaka till dessa patienter”.

 

Till fler artiklar