Han avslöjar musklernas hemligheter

Lars Larsson arbetar med att utveckla bättre diagnostik för den allvarliga förlamning som drabbar runt en tredjedel av de som vårdas i respirator. Det långsiktiga målet är ett förebyggande läkemedel.

Vi har precis hunnit skaka hand och är på väg mot kaffeautomaten genom blänkande korridorer när Lars Larsson, professor i neurofysiologi med inriktning mot muskelfysiologi, säger att stödet från Familjen Erling-Perssons stiftelse har varit avgörande.

– Det kom i ett kritiskt skede då vi med största sannolikhet annars accepterat ett erbjudande och flyttat till USA!

Den forskning som då hade försvunnit ur landet är fokuserad på skelettmuskler. Muskler är uppbyggda av mycket speciella celler, där en skelettmuskelcell kan bli flera centimeter lång och härbärgera så mycket som tusen cellkärnor.

Enligt Lars Larsson är muskler är ett organ som generellt har varit lite styvmoderligt behandlat.

Muskler gör mer än att utöva kraft och rörlighet

– Men muskler gör mer än att utöva kraft och rörlighet. Muskelcellen är en stor hormonproducent, utsöndrar olika faktorer som påverkan en rad olika organ inklusive centrala nervsystemet. Muskler står också för en stor del av kroppens ämnesomsättning, är involverade i temperaturreglering samt utgör en stor energireserv vid exempelvis svält och allvarlig sjukdom, säger han.

Förlamade muskler vid intensivvård

Ett specialområde som Lars Larsson ägnat mycket av sin forskning åt är den allvarliga form av muskelförlamning som kan drabba intensivvårdspatienter som vårdas i respirator under längre tid. På engelska kallas tillståndet critical illness myopathy, CIM, och det finns även en variant som specifikt påverkar den för andningen så viktiga diafragman. Målet för projektet Acquired muscle paralysis in intensive care unit patients: Mechanisms, dignosis/monitoring and treatment är att förstå hur detta tillstånd uppkommer, ta fram förbättrad diagnostik och möjligheter att följa patientens tillstånd, samt att utveckla fungerande behandlingsmetoder. I dag vet man att omkring 30 procent av de som vårdas i respirator mer än fem dagar drabbas av denna förlamning och muskelförtvining.

Förlamningens orsak är att det saknas myosin i musklerna

Det var också Lars Larsson som identifierade det första skandinaviska fallet, något som han sedan beskrev i Läkartidningen 1996. Han kunde se att förlamningens orsak är att det saknas myosin i musklerna, alltså det protein som genererar kraft och rörelse genom interaktion med aktinfilamenten i muskelcellen (se film).

– Mysosin det enskilt mest tillverkade proteinet i hela kroppen och omvandlar kemisk energi till rörelse, ungefär som ett roddtag, säger Lars Larsson.

I dag kräver en CIM-diagnos att man gör ett så kallat elektromyogram, EMG, elektroneurogram, EneG, samt tar biopsier från muskeln som analyseras med avseende på myosin. Denna diagnostik tar sammantaget några dagar. Som en del i ett kommande projekt arbetar Lars Larsson med att ta fram metoder för snabbare och smidigare diagnostik.

– Tillsammans med nano-forskare på KTH försöker vi skapa chip där det går att få en bild av risken via biomarkörer i blod. Det är mindre invasivt än att ta vävnad och ger dessutom snabbare svar. Vi är inte där än, men jobbar på det, säger han.

Skenande sjukvårdskostnader

CIM drabbar all bål- och extremitetsmuskulatur, medan ansiktsmuskulatur, känsel och medvetande vanligen inte påverkas. Den försämrade diafragmafunktionen gör att det tar extra lång tid innan patienten kan flyttas ur respiratorn.

– Redan i dag handlar omkring 40 procent av all tid som svenskar vårdas i respirator inte om akut vård, utan om att patienten på grund av försämrad andningsmuskelfunktion inte kan lämna respiratorn, säger Lars Larsson.

Dessutom kan patienter drabbas av nedsatt neuromuskulär funktion flera år efter utskrivning från sjukhus, med nedsatt livskvalitet som följd. Fenomenet riskerar också att bli allt vanligare, i takt med att storsjukhusen specialiseras för vård av de svårast sjuka.

Redan i dag handlar omkring 40 procent av all tid som svenskar vårdas i respirator inte om akut vård, utan om att patienten på grund av försämrad andningsmuskelfunktion inte kan lämna respiratorn

– Det innebär att uppåt en tredjedel av sjukvårdsplatserna inom modern sjukvård, som på Nya Karolinska, beräknats upptas av intensivvårdsplatser. Den dominerande orsaken till den relativa ökningen av intensivvårdsplatser är den förbättrade överlevnaden relaterad till ökat kunnande, förbättrad behandling och diagnostik, säger han.

CIM innebär också en mycket stor påfrestning på samhällsekonomin. Beräkningar visar att av EUs samlade kostnader för intensivvård, står kostnaderna för denna slags förlamning (och de längre vårdtider som blir resultatet) för 30 procent, vilket årligen motsvarar 28 miljarder Euro.

Sjukgymnastik räcker inte

Vad som ligger bakom att myosin förloras och i förlängningen orsakar CIM har varit omtvistat och kortisonbehandling, neuromuskulär blockad och blodförgiftning har framförts som de viktigaste bakomliggande faktorerna. Lars Larsson och hans kolleger har dock i olika experimentella och kliniska studier visat att så inte är fallet. Tvärtom tycks viss slags kortisonbehandling vara gynnsam. Det alla intensivvårdspatienter som utvecklar CIM har gemensamt är immobilisering och respiratorvård. Båda dessa faktorer har stort inflytande på muskelns egenskaper, exempelvis tillverkningen och nedbrytning av myosin, muskelcellernas membranegenskaper och hur nervsignaler överförs till muskelcellen. Frånvaron av belastning av musklerna är en utlösande faktor, men inte den enda. Det betyder att aktiv sjukgymnastik som sätts in tidigt minskar risken för CIM, men risken elimineras inte helt. Det finns därför stort behov av ytterligare behandlingsalternativ, såsom specifika läkemedel. Här tror Lars Larsson att de kan vara en lösning på spåren.

– När vi har gjort omfattande genetiska analyser har vi sett att ett protein som verkar vara en nyckelspelare är ett heat-shockprotein, Hsp70, som det tillverkas för lite av vid CIM, säger Lars Larsson.

Förhoppningar om nytt läkemedel

I nya studier har forskarna nu testat ett läkemedel, kallat BGP15. Det stabiliserar det ovan nämnda heat-shockproteinet, vilket i sin tur leder till bland annat bättre membranstabilitet hos muskelcellerna. Lars Larsson beskriver hur läkemedlet tidigare har testats mot diabetes, utan påtaglig framgång, men också utan biverkningar. I den ännu ej publicerade studien har BGP15 testats på råttor som sövts ner och vårdas i respirator, likt intensivvårdspatienter. Forskarna såg mycket lovande resultat.

– Dödligheten sjönk till noll bland de råttor som fick behandlingen, vilket kan jämföras med den normala på 50 procent – helt otroligt! Efter fem dagar behöll också deras muskelceller mer av sin kraftgenererande kapacitet, även om de inte behöll sin storlek, säger han.

Nästa steg är nu att testa läkemedlet kliniskt. Detta planeras att ske i en pilotstudie med 40 patienter, där hälften ska få läkemedlet och övriga gängse behandling. Här finns dock ett dilemma. I Sverige krävs så kallat informerat samtycke vid läkemedelsstudier på intensivvårdspatienter, men i övriga Europa och resten av världen räcker det med samtycke från en nära anhörig.

– Regelverket i Sverige innebär stora logistiska svårigheter vid studier av respiratorvårdade patienter som ju vanligen är djupt sövda och medvetslösa, säger Lars Larsson.

Tanken är därför att fånga upp patienter som kan förväntas hamna i respirator efter en planerad operation, för att då kunna inhämta patientens godkännande. Målet är att studien ska inledas i år.

Lars Larsson lyfter att det var positivt att forskningen kunde stanna på Karolinska.

– Jag har stor respekt för anestesiologerna här – de är genuint forskningsintresserade och en viktig förutsättning för en klinisk studie, så jag hoppas verkligen att det ska gå i lås! Jag har heller inga problem att känna mig motiverad att försöka göra situationen bättre för de som hamnar i respirator, som är en patientgrupp som inte har starka företrädare inom olika patientorganisationer, säger han.

Lars Larsson OM multidisciplinära arbeten

Jag ser bara fördelar! Vår forskning drivs av frågeställningar och jag har alltid varit intresserad av att samarbeta med forskare utanför mitt fält och utanför Sverige – det är ju sällan personen med rätt kompetens sitter i rummet bredvid. I dag är heller inte geografiska avstånd något problem. Det gäller att hitta personer som förutom rätt kompetens dessutom är genuint intresserade av forskningen och utan dold agenda. I dag samarbetar vi med ett femtiotal andra forskargrupper, i USA, Storbritannien, Australien, Tyskland, Japan, Italien, Finland, Norge och Danmark.

Lars Larsson Foto: Ulf Sirbom

OM Lars Larsson

Ålder: 66 år

Utbildning: Utbildad specialistläkare inom klinisk neurofysiologi och disputerad inom fysiologi vid Karolinska institutet.

Bakgrund: Har arbetat utomlands, där han gjort postdoktoralt arbete vid Penn State University i USA, Padova universitet i Italien och vid University of Wisconsin-Madison i USA. Emigrerade till USA, då han var föreståndare för en NIH-finansierad institution kallad General Clinical Research Centerm, GCRC, vid Penn State University. 2002 återvände han till Sverige och till Uppsala universitet som professor i klinisk neurofysiologi. Han rekryterades sedan till Karolinska Institutet.

Gör: Sedan 2014 professor i klinisk neurofysiologi och gruppledare vid forskningsgruppen Basal och klinisk muskelbiologi, vid Institutionen för fysiologi och farmakologi.

Familj: Hustru och två vuxna döttrar.

Bor: I villa i Viggbyholm.

Det driver mig: ”Forskning är så jäkla kul! Det är spännande att följa spår, och så gillar jag tävlingsmomentet.”

Fritid: Segling med familjen och rodd. ”Jag har rott i 45 år, under en period aktiv tävlingsrodd i olika båtar, från singel till åtta i Sverige, Europa och USA. Nuförtiden går jag ut varje lördagsmorgon i min singel– det har hållit mig vid liv”.

Kuriosa: ”Jag är nog rätt ensam om att ha tagit en muskelbiopsi från en noshörning.”

 

AV LOTTA FREDHOLM

Till fler artiklar